肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路，肿瘤细胞上的PD-L1与其在T细胞上的受体PD-1的结合导致T细胞的肿瘤杀伤活性受到抑制。因此，了解癌症中调节PD-L1蛋白水平的机制，以开发更为有效的癌症治疗手段非常重要。

近日，厦门大学夏宁邵院士团队在Nature Communications上发表研究成果，确定了肿瘤细胞表达的otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用。在此基础上，他们还筛选并验证了一款针对该靶点的潜在治疗药物。这项研究表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶点的潜力。

OTUB2是一种去泛素酶（DUB），属于卵巢肿瘤（OTU）蛋白超家族。OTUB2在人类恶性肿瘤中高表达，在全身器官中低表达。其基因激活可诱导某些类型的癌症转移，促进肝癌细胞生长，抑制细胞抗病毒反应，微调DNA修复通路的选择，并影响成骨分化。尽管已经对这种蛋白质的分子生物学进行了广泛的研究，但还没有关于OTUB2在T细胞中发挥免疫调节作用潜力的实质性文献。根据这篇论文，目前尚无特定的临床相关OTUB2抑制剂。

在该研究中，夏宁邵团队首先通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。而后，通过免疫沉淀质谱等方法，他们首次发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。

机制研究揭示，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使 PD-L1蛋白去泛素化和稳定。OTUB2的基因缺失能显著降低肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达，导致肿瘤细胞对CD8 T细胞介导的细胞毒性的敏感性增强。

OTUB2调控内质网上PD-L1稳定性的示意图（图片来源：Nature Communications [1] 补充材料）

研究人员进一步探索了该机制在人体中的表现，他们观察到在人类非小细胞肺癌中OTUB2表达和PD-L1丰度之间的显著相关性。

为开发针对OTUB2的功能抑制剂，研究人员利用虚拟筛选结合多种功能评估手段，发现一款全新的抑制剂OTUB2-IN-1。结合体内外实验，证实OTUB2-IN-1主要通过降低肿瘤组织中PD-L1的表达水平，增强肿瘤微环境中T细胞的浸润和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤能力来发挥抗肿瘤作用。并在不同模型的荷瘤小鼠中证实这一结果，提示OTUB2-IN-1是一种具有潜力的治疗药物。

图片来源：Nature Communications [1]

总之，这项研究首次揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。该研究成果将为开发更有效的肿瘤治疗手段提供有力支持，也为肿瘤治疗带来新的希望。

参考资料：

[1] Ren, W., Xu, Z., Chang, Y. et al. (2024) Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1. Nat Commun. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44466-7

[2] 我院夏宁邵团队首次揭示去泛素化酶OTUB2促进肿瘤免疫逃逸的机制. Retrieved Jan 4 2023, from https://sph.xmu.edu.cn/info/1881/49984.htm